CD73(ecto-5′-nucleotidase)是一种核苷酸酶，可将单磷酸腺苷水解成腺苷，而腺苷可通过多种机制促进肿瘤生长、血管生成和迁移。CD73在结肠、肺、胰腺、卵巢等多个组织器官的肿瘤中高表达，并发挥关键的致病作用。

　　CD73在肿瘤免疫微环境(TME)中主要介导腺苷的产生而发挥抑制性作用。腺苷可抑制肿瘤杀伤性免疫细胞的功能，如：

　　效应T细胞、NK细胞、树突状细胞等，同时增强抑制性免疫细胞的功能，如：调节性T细胞、髓系抑制性细胞、肿瘤相关巨噬细胞等。

　　因此，抑制CD73的功能一方面可减少肿瘤细胞的增殖和迁移，另一方面可调控肿瘤微环境，提高多种免疫细胞杀伤肿瘤的功能。

　　CD73与PD-L1共表达可能成为很有潜力的肿瘤治疗biomarker，如胰腺导管腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等。

　　CD73单抗药物除了具有与PD-(L)1联合用药的潜力外，与小分子药物联用也展现出优异的治疗优势。2021AACR披露了Oleclumab联合Osimertinib(EGFR-TKI)治疗EGFR(T790M-negative)突变的非小细胞肺癌临床Ⅰ/Ⅱ期研究结果。

　　试验结果表明，Oleclumab与Osimertinib联用耐受性良好。与Osimertinib单药治疗EGFR(T790M-negative)突变的NSCLC数据相比，联合用药方案ORR相似(21% vs 19%)，但mPFS显著延长(2.8 vs 11.0 mos)。

　　目前全球范围内有多款临床在研CD73单抗。

　　天境生物的Uliledlimab是国内第一款CD73单抗，I期临床已经完成，公司将在全球继续开展其治疗卵巢癌的临床试验(Ⅰ期试验中1例卵巢癌患者出现完全缓解)，在国内开展治疗非小细胞肺癌的临床试验，并积极拓展Uliledlimab与小分子药物的联合治疗方案。

　　天境生物研发的Uliledlimab(TJD5)，是一款高度差异化的CD73人源化抗体，通过抑制腺苷生成有效解除肿瘤微环境的免疫抑制，提高抗免疫细胞的肿瘤杀伤作用。临床前研究显示，相较于PD-(L)1抗体单药治疗，Uliledlimab与PD-(L)1抗体联用可产生更好的抗肿瘤协同效应。

　　作为临床阶段首款结合CD73碳端结构域表位的抗体，Uliledlimab以“内二聚体”的结合模式完全抑制CD73的活性，这一差异化优势有望解决其它CD73抗体中常见的量效背离的“钩状效应”难题以提高成药性。

　　天境生物在ASCO2021上公布了Uliledlimab联合Atezolizumab治疗晚期实体瘤的美国临床Ⅰ期试验的初步结果。

　　药代动力学(PK)：Uliledlimab的药代动力学(PK)特征呈线性，外周血可溶性或细胞表面的CD73均达到了完全受体占位，且未出现“钩状效应”。

　　安全性：Uliledlimab与Atezolizumab的联合疗法具有良好的安全性和耐受性，无剂量限制性毒性(DLT)事件发生，治疗相关的不良事件均为轻度的1或2级。

　　早期疗效：在13例接受了≥10mg/kg Uliledlimab剂量的可评估患者中，3例患者在接受治疗后达到完全或部分缓解(ORR为23%)，此外还有3例疾病稳定患者(DCR为46%)。

　　此外，Uliledlimab临床疗效信号与患者肿瘤的CD73和PD-L1共表达高度相关。

　　相较于Oleclumab和BMS的BMS-986179， Uliledlimab表现出了出色的疗效及安全性，具有“best inclass”潜力，联合用药市场巨大。

　　风险提示

　　临床进度不达预期

　　新药销售不达预期

（文章来源：华创证券）